Lý thuyết về phản ứng chống ung thư của hệ thống miễn dịch in vivo đã được công nhận bởi bác sĩ William B. Coley. Năm 1968, Gale A Granger từ Đại học California, Irvine, đã báo cáo một yếu tố gây độc tế bào được sản xuất bởi các tế bào lympho và đặt tên là lymphotoxin (LT).[14] Tín dụng cho khám phá này được chia sẻ bởi Nancy H. Ruddle từ Đại học Yale, người đã báo cáo hoạt động tương tự trong một loạt các bài báo trở lại được xuất bản trong cùng tháng.[15] Sau đó, vào năm 1975 Lloyd J. Old từ Trung tâm Ung thư Tưởng niệm Sloan-Kettering, New York, đã báo cáo một yếu tố gây độc tế bào khác do đại thực bào sản xuất và đặt tên là yếu tố hoại tử khối u (TNF).[16] Cả hai yếu tố này đã được mô tả dựa trên khả năng của họ để giết chuột fibrosarcoma tế bào L-929. Những khái niệm này đã được mở rộng sang bệnh hệ thống vào năm 1981, khi Ian A. Clark, từ Đại học Quốc gia Úc, hợp tác với Elizabeth Carswell trong nhóm Old, làm việc với dữ liệu thời kỳ tiền giải trình tự, lý do rằng sản xuất quá nhiều TNF gây ra bệnh sốt rét và nội độc tố ngộ độc.[17][18]

Các cDNA mã hóa LT và TNF đã được nhân bản vào năm 1984 [19] và được tiết lộ là tương tự nhau. Sự ràng buộc của TNF với thụ thể của nó và sự dịch chuyển của nó bằng LT đã xác nhận sự tương đồng chức năng giữa hai yếu tố. Sự tương đồng tuần tự và chức năng của TNF và LT đã dẫn đến việc đổi tên TNF thành TNFα (bài viết này) và LT là TNFβ. Năm 1985, Bruce A. Beutler và Anthony Cerami đã phát hiện ra rằng cacheectin (một loại hormone gây ra chứng sợ hãi) thực sự là TNF.[20] Sau đó, họ xác định TNF là chất trung gian gây ngộ độc nội độc tố gây chết người.[21] Kevin J. Tracey và Cerami đã phát hiện ra vai trò trung gian chính của TNF trong sốc nhiễm trùng gây chết người và xác định tác dụng điều trị của kháng thể kháng TNF đơn dòng.[22][23] Gần đây, nghiên cứu trong Phòng thí nghiệm của Mark Mattson đã chỉ ra rằng TNF có thể ngăn ngừa tử vong / apoptosis của các tế bào thần kinh bằng một cơ chế liên quan đến việc kích hoạt yếu tố phiên mã NF-kappaB, tạo ra biểu hiện của Mn-SOD và Bcl-2. [cần dẫn nguồn]